2024年1月22日，浙江大学“一带一路”国际医学院院长黄荷凤院士在医学顶刊Nature Medicine期刊发表了题为《Prospective prenatal cell-free DNA screening for genetic conditions of heterogenous etiologies》的最新临床研究结果：采用团队研发的新一代无创产前筛查技术，在前瞻性多中心队列研究中验证了其在产前同时筛查胎儿染色体病、微缺失微重复综合征和单基因病的临床有效性。
该研究采用创新性的综合无创产前筛查技术—协同等位基因靶向富集测序，通过检测孕妇血浆中的游离DNA，全面筛查胎儿不同类型的遗传变异。研究表明，这种综合性无创产前筛查可以准确识别高危妊娠中染色体和单基因水平的胎儿致病性变异，这可能会改进遗传病异质性病因的产前风险评估，实现更加精准的产前和围产期医学管理，填补了产前筛查在新发显性单基因病方面的空白。
研究发表链接：
https://www.nature.com/articles/s41591-023-02774-x#citeas
北京大学常务副校长/医学部主任乔杰院士，四川省人民医院院长杨正林院士，重庆医科大学附属妇女儿童医院（重庆市妇幼保健院）院长、中华医学会围产分会候任主任委员漆洪波对该成果进行了点评。
乔杰院士在点评中指出，“黄荷凤院士团队的该项临床研究最大的创新之处在于将单基因病纳入无创产前筛查范围，这一进步不仅显著提高了胎儿遗传病的检出率，而且在推广至临床应用后，将为孕妇及医生在妊娠的决策和管理过程中提供更加安全、及时、准确的信息，标志着在遗传病和出生缺陷防治领域的一个重要突破。”
杨正林院士在点评中指出，“新发突变所致的显性单基因病是当前产前筛查的薄弱环节，将其纳入胎儿cfDNA综合筛查是NIPT发展的必然趋势。黄荷凤院士团队的研究不仅提出了新颖且高效的技术路径，还展示了相关技术在临床上的有效性，为进一步提升产前诊断、遗传性出生缺陷的防治提供了重要理论和实践依据。”
漆洪波院长在点评中指出，“这种三合一的全面筛查方式显著提高了检出率，并展现了高准确性，证明了其在临床应用方面的巨大潜力。这种方法能如果在临床推广，将有效填补产前筛查在显性单基因病方面的空白，对完善我国的产前筛查体系和出生缺陷防控工作具有重要的实际意义。”
什么是产前无创筛查？
无创产前筛查（NIPS）：属于产前筛查技术的一种。筛查的目标主要是21三体综合征、18三体综合征、13三体综合征这几种胎儿常见染色体疾病。在2013年之后快速整合进入产前筛查体系，成为目前最有效、应用最广泛的产前筛查方法。
目前的无创产前筛查（NIPS）通过分析母体外周血中的胎儿游离DNA（cfDNA）来检测非整倍体或微缺失/微重复综合征。由于母体血浆中大部分cfDNA来源于母亲，高母体背景下检测胎儿特有变异有困难，许多遗传性疾病目前还无法检测出。
什么是综合无创产前筛查技术？
综合性无创产前筛查（cfDNA综合筛查）技术同时覆盖了染色体非整倍体、染色体微缺失和单基因变异这三种最主要的人类遗传变异，扩展了无创产前筛查的检测范围，同时提高了检测准确性，在产前筛查领域具有重要意义。
该研究发现了什么？
团队建立了一种新的靶向富集方法——COATE-seq（协同等位基因靶向富集）（图1），实现了对母胎游离DNA进行多维分析，解决了第一代NIPT的众多技术缺陷，首次实现了同时对胎儿染色体非整倍体、染色体微缺失综合征和单基因遗传病进行无创产前检测。
图1 新一代NIPS技术流程
本研究通过一项历时近2年的多中心前瞻性临床研究，评估这项新一代NIPS技术的临床有效性和增加的检测效能。
研究纳入了在2021年4月24日至2022年9月10日期间，来自中国不同省份的三家妇产医院的1191名孕妇（年龄≥20岁，单胎妊娠≥12周，同时存在胎儿结构异常(包括NT≥3mm)、NIPT或母体血清学筛查高风险、或既往妊娠史提示遗传疾病风险升高），所有参与者都进行了全面的产前cfDNA筛查，包括分析7种常见的非整倍体、9种微缺失和单基因遗传病相关的75个基因。最终分析了符合纳排标准的1090例孕妇的筛查结果，通过全面的cfDNA筛查在135例(12.4%)妊娠中检测到致病性遗传变异，并通过诊断检测确认，其中包括89个非整倍体，9个微缺失和37个单基因变异（图2）。与目前仅针对染色体异常的标准筛查（NIPT）相比，在全面cfDNA筛查中，诊断性遗传变异的检出率提高了60.7%，敏感性为98.5% (95% CI, 94.3%-99.7%)，特异性为99.3% (95% CI, 98.4%-99.7%)，阳性预测值(PPV)和阴性预测值(NPV)分别为95.7% (95% CI, 90.6%-98.3%)和99.8% (95% CI, 99.1%-100%)。
图2 胎儿结构异常妊娠中遗传变异的检出率
在876例胎儿结构异常的妊娠中，98例(11.2%)检测到诊断性基因变异。其中常染色体非整倍体42例(42.9%)，性染色体非整倍体13例(13.3%)，微缺失6例(6.1%)，单基因37例(37.8%)。B.在876例胎儿结构异常的妊娠中，诊断性遗传变异的检出率在淋巴或积液异常中最高(36.9%)，其次是骨骼异常(24.7%)和多系统异常(23.3%)。染色体异常的检出率最高的是淋巴或积液异常(32.6%)，其次是多系统异常(19.2%)、颈后透明层增厚(8.8%)、心脏缺陷(5.7%)和颅面异常(5.7%)。单基因异常检出率最高的是骨骼异常(23.5%)，其次是淋巴或积液异常(4.3%)、多系统异常(4.1%)、FGR(2.9%)和脑发育异常(2.2%)。
该项研究的意义是什么？
将染色体非整倍体、染色体微缺失综合征和单基因遗传病纳入胎儿cfDNA筛查有利于产前诊断，可以作为妊娠前三个月早期识别的辅助工具，补充目前基于影像学的方法，也有利于产前筛查和围产期管理。当发现胎儿异常的孕妇选择继续妊娠并拒绝侵入性手术时，该筛查就变得特别重要，全面的NIPS筛查能够对广泛的遗传性疾病进行更准确的产前筛查，为风险评估和及时管理妊娠提供宝贵的帮助。
该研究的通讯作者是浙江大学/生殖遗传教育部重点实验室主任/浙江大学国际医学院院长黄荷凤院士和张静澜研究员、浙江大学医学院附属妇产科医院张丹、复旦大学附属妇产科医院徐晨明、湖南省儿童医院王华。共同第一作者是浙江大学医学院附属妇产科医院罗琼，复旦大学附属妇产科医院吴琰婷、陈松长，湖南省妇幼保健院席惠。
